Schon in vorgeschichtlicher Zeit war Otranto besiedelt und stand in der Folge unter der Herrschaft der Messapier und Griechen, dann der Römer, Byzantiner und Aragonier. Die Stadt verfügt über ein bedeutendes Kulturerbe, das sie zusammen mit ihrer beeindruckenden Lage am Meer zu einem der faszinierendsten Orte Italiens macht. Aufgrund ihrer strategischen Lage als „Tor zum Orient“ war die Stadt Ziel zahlreicher Eroberungen. Ein wichtiges Datum in der Geschichte Otrantos war das Jahr 1480, in dem die Türken die Stadt angriffen und auf dem Colle di Minerva, wo dann das Heiligtum Santa Maria dei Martiri entstand, alle hinrichteten, die sich gegen die Konversion zum Glauben der Türken wehrten und dem Christentum treu blieben. 800 Bürger fielen den Hinrichtungen zum Opfer. Die Gebeine der heiligen Märtyrer von Otranto, die am 13. Mai 2013 von Papst Franziskus heiliggesprochen wurden, sind in der Kathedrale Santa Maria Annunziata aufbewahrt, in der unter anderem ein außergewöhnliches Bodenmosaik zu bewundern ist, das den Baum des Lebens darstellt. Es handelt sich um ein Meisterwerk aus dem 12. Jahrhundert, das den gesamten Boden der Kathedrale bedeckt. Die Bedeutung vieler darin dargestellter Symbole, Tiere und Wörter konnte bis heute nicht entziffert werden.
Nach den tragischen Ereignissen des Jahres 1480 ließen die Aragonier zu Verteidigungszwecken Festungsmauern und eine Burg errichten, sehr wahrscheinlich auf einem früher bestehenden Bau, zu dem sie drei Türme, einen tiefen Graben und eine Bastei hinzufügten. In der Nähe der Burg liegt eine anmutige kleine Kirche, die Chiesetta di San Pietro, deren Besuch aufgrund interessanter Freskos aus byzantinischer Zeit lohnt. Der historische Stadtkern von Otranto, den man durch zwei Stadttore, Porta Terra und Porta Alfonsina, betritt, ist durch ein verzweigtes Netz schmaler, gepflasterter Gassen mit vielen Geschäften, Handwerksläden und Gaststättenbetrieben geprägt. Gesteigert wird der Zauber von Otranto durch den atemberaubenden Ausblick über das Meer und den Hafen, der sich bei romantischen Spaziergängen auf den Bastioni dei Pelasgi bietet.
Unweit von Otranto sind zu besichtigen: das Hypogäum Torre Pinta in der Valle delle Memorie („Tal der Erinnerung“); der Laghetto di Bauxite in der Baia dell’Orte, ein kleiner See in einem ehemaligen Steinbruch, und Punta Palascìa am Capo d’Otranto, der östlichsten Spitze Italiens, wo als Erstes die Sonne aufgeht.
